Producten

De cruciale rol van tumor-geassocieerde fibroblasten (TAF) bij de progressie van kanker is nu duidelijk bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC).Therapieën tegen TAF's zijn echter beperkt vanwege een gebrek aan begrip van de subtypespecifieke mechanismen die ten grondslag liggen aan hun accumulatie.Hier werden de mechanische (dwz matrixstijfheid) en oplosbare mitogene aanwijzingen ontleed die de accumulatie van TAF's van de belangrijkste NSCLC-subtypen: adenocarcinoom (ADC) en plaveiselcelcarcinoom (SCC) stimuleren.Fibroblasten werden gekweekt op substraten die waren ontworpen om normale of tumorachtige stijfheden te vertonen bij verschillende serumconcentraties, en kritische regulatieprocessen werden opgehelderd.Bij controle-fibroblasten uit niet-kwaadaardig weefsel verhoogde matrixverstijving alleen de accumulatie van fibroblasten, en dit mechanische effect was dominant of vergelijkbaar met dat van oplosbare groeifactoren tot 0,5% serum.De stimulerende signalen van matrixstijfheid werden aangestuurd door β1-integrine-mechanodetectie via FAK (pY397), en werden geassocieerd met een posttranscriptioneel aangedreven stijging van de β1-integrine-expressie.Het laatste mechano-regulerende circuit werd ook waargenomen in TAF's, maar op een subtype-specifieke manier, omdat SCC-TAF's hogere FAK (pY397), β1-expressie en ERK1 / 2 (pT202 / Y204) vertoonden dan ADC-TAF's.Bovendien veroorzaakte matrixverstijving een grotere TAF-accumulatie in SCC-TAF's (>50%) in vergelijking met ADC-TAF's (10%-20%).Daarentegen waren SCC-TAF's grotendeels serum-ongevoelig gemaakt, terwijl ADC-TAF's alleen op hoge serumconcentraties reageerden.Deze bevindingen vormen het eerste bewijs van subtypespecifieke regulatie van NSCLC-TAF-accumulatie.Bovendien ondersteunen deze gegevens dat therapieën gericht op het herstellen van de normale longelasticiteit en/of β1-integrine-afhankelijke mechanoregulatie effectief kunnen zijn tegen SCC-TAF's, terwijl het remmen van stromale groeifactorsignalering effectief kan zijn tegen ADC-TAF's. Deze studie onthult verschillende onderliggende mechanismen de abnormale accumulatie van tumorondersteunende fibroblasten in twee belangrijke subtypes van longkanker, die de ontwikkeling van gepersonaliseerde therapieën tegen deze cellen zal helpen.