Producten

Hepatotoxiciteit van kandidaat-geneesmiddelen is een van de grootste zorgen bij het screenen van geneesmiddelen bij de vroege ontdekking van geneesmiddelen.Detectie van hepatische oxidatieve stress kan een vroege indicator zijn van hepatotoxiciteit en komt de selectie van geneesmiddelen ten goede.Het paar glutathion (GSH) en glutathiondisulfide (GSSG), als een van de belangrijkste intracellulaire redox-regulerende koppels, speelt een belangrijke rol bij het beschermen van cellen tegen oxidatieve stress die wordt veroorzaakt door onbalans tussen pro-oxidanten en antioxidanten.De kwantitatieve bepaling van de GSSG/GSH-verhoudingen en de concentraties van GSH en GSSG zijn gebruikt om oxidatieve stress in cellen en weefsels aan te geven.In deze studie hebben we de mogelijkheid getest om de biliaire GSSG / GSH-verhoudingen te gebruiken als een biomarker om oxidatieve stress in de lever en geneesmiddeltoxiciteit weer te geven.In deze studie werden vier verbindingen getest waarvan bekend is dat ze de GSH- en GSSG-waarden veranderen.Diquat (diquat dibromide monohydraat) en paracetamol werden toegediend aan ratten.Paraquat en tert-butylhydroperoxide werden aan muizen toegediend om veranderingen in GSH en GSSG in de gal op te wekken.De GSH en GSSG in de gal werden gekwantificeerd met behulp van kalibratiecurven die waren bereid met kunstmatige gal om rekening te houden met elk galmatrixeffect in de LC-MS-analyse en om de interferentie van endogene GSH en GSSG te voorkomen.Met vier voorbeelden (bij ratten en muizen) van door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in de kinetiek van de biliaire GSSG/GSH-ratio's, toonde deze studie het potentieel voor het ontwikkelen van een blootstellingsresponsindex op basis van biliaire GSSG/GSH-ratio's voor het voorspellen van hepatische oxidatieve stress.