Producten

Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging is een van de belangrijkste oorzaken van uitputting van geneesmiddelen.Het vermogen om de levereffecten van kandidaat-geneesmiddelen te voorspellen op basis van hun chemische structuren is van cruciaal belang om experimentele projecten voor het ontdekken van geneesmiddelen te begeleiden naar veiligere geneesmiddelen.In deze studie hebben we een dataset samengesteld van 951 verbindingen waarvan is gemeld dat ze een breed scala aan effecten in de lever veroorzaken bij verschillende soorten, waaronder mensen, knaagdieren en niet-knaagdieren.De levereffecten voor deze dataset werden verkregen als assertieve metadata, gegenereerd uit MEDLINE-samenvattingen met behulp van een unieke combinatie van lexicale en linguïstische methoden en ontologische regels.We hebben deze dataset geanalyseerd met behulp van conventionele cheminformatica-benaderingen en hebben verschillende vragen beantwoord met betrekking tot soortovereenstemming van levereffecten, chemische determinanten van levereffecten bij mensen en de voorspelling of een bepaalde verbinding waarschijnlijk een levereffect bij mensen zal veroorzaken.We ontdekten dat de concordantie van levereffecten relatief laag was (ca. 39-44%) tussen verschillende soorten, waardoor de mogelijkheid ontstond dat soortspecificiteit afhangt van specifieke kenmerken van de chemische structuur.Verbindingen werden geclusterd op basis van hun chemische overeenkomst en vergelijkbare verbindingen werden onderzocht op de verwachte overeenkomst van hun soortafhankelijke levereffectprofielen.In de meeste gevallen werden vergelijkbare profielen waargenomen voor leden van dezelfde cluster, maar sommige verbindingen verschenen als uitschieters.De uitschieters waren het onderwerp van gerichte regeneratie van beweringen van MEDLINE en andere gegevensbronnen.In sommige gevallen werden aanvullende biologische beweringen geïdentificeerd, die in overeenstemming waren met de verwachtingen op basis van de chemische overeenkomsten van verbindingen.De beweringen werden verder omgezet in binaire annotaties van onderliggende chemicaliën (dwz levereffect versus geen levereffect), en binaire kwantitatieve structuur-activiteitsrelatie (QSAR)-modellen werden gegenereerd om te voorspellen of een verbinding naar verwachting levereffecten bij mensen zou veroorzaken.Ondanks de schijnbare heterogeniteit van de gegevens, hebben de modellen een goed voorspellend vermogen laten zien, beoordeeld door externe 5-voudige kruisvalidatieprocedures.De externe voorspellende kracht van binaire QSAR-modellen werd verder bevestigd door hun toepassing op verbindingen die werden teruggevonden of bestudeerd nadat het model was ontwikkeld.Voor zover wij weten, is dit de eerste studie voor voorspelling van chemische toxiciteit die QSAR-modellering en andere cheminformatica-technieken toepaste op observatiegegevens die werden gegenereerd door middel van geautomatiseerde tekstmining met beperkte handmatige curatie, waardoor nieuwe mogelijkheden werden geopend voor het genereren en modelleren van chemische toxicologie. gegevens.