Producten

Sigma-receptor 1 (σR1) is een niet-opioïde transmembraaneiwit dat kan werken als een moleculaire chaperonne op het endoplasmatisch reticulum-mitochondriale membraan.Liganden voor σR1, zoals (+)-pentazocine [(+)-PTZ], verlenen duidelijke retinale neuroprotectie in vivo en in vitro.Onlangs analyseerden we het fenotype van het netvlies van muizen zonder σR1 (σR1 KO) en observeerden we een normale morfologie en functie van het netvlies bij jonge muizen (5-30 weken) maar verminderde negatieve scotopische drempelresponsen (nSTR's), verlies van retinale ganglioncellen (RGC) en verstoring van axonen van de oogzenuw consistent met disfunctie van het binnenste netvlies tegen 1 jaar.Deze gegevens hebben ons ertoe gebracht de hypothese te testen dat σR1 van cruciaal belang kan zijn bij het voorkomen van chronische netvliesstress;diabetes werd gebruikt als het model van chronische stress. Om te bepalen of σR1 vereist is voor (+)-PTZ neuroprotectieve effecten, werden primaire RGC's geïsoleerd uit wildtype (WT) en σR1 KO-muizen blootgesteld aan xanthine-xanthine-oxidase (10 µM: 2 mU/ml) om oxidatieve stress te induceren in aanwezigheid of afwezigheid van (+)-PTZ.Celdood werd geëvalueerd door terminale deoxynucleotidyltransferase dUTP nick end labeling (TUNEL) analyse.Om de effecten van chronische stress op de RGC-functie te beoordelen, werd diabetes geïnduceerd in 3 weken durende C57BL / 6 (WT) en σR1 KO-muizen, waarbij streptozotocine werd gebruikt om vier groepen op te leveren: WT niet-diabetisch (WT niet-DB), WT diabetisch (WT-DB ), σR1 KO niet-DB, en σR1 KO-DB.Na 12 weken diabetes, toen de muizen 15 weken oud waren, werd de intraoculaire druk (IOP) geregistreerd, werden elektrofysiologische tests uitgevoerd (inclusief detectie van nSTR's) en werd het aantal RGC's geteld in histologische secties van het netvlies. In-vitro-onderzoeken toonden aan dat (+) -PTZ kon de door oxidatieve stress geïnduceerde dood van RGC's geoogst van σR1 KO-muizen niet voorkomen, maar bood robuuste bescherming tegen de dood van RGC's geoogst van WT-muizen.In de onderzoeken naar chronische stress veroorzaakt door diabetes, lag de IOP gemeten in de vier muizengroepen binnen het normale bereik;er was echter een significante toename van de IOP van σR1 KO-DB-muizen (16 ± 0,5 mmHg) in vergelijking met de andere geteste groepen (σR1 KO niet-DB, WT niet-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Wat betreft elektrofysiologische tests, waren de nSTR's van σR1 KO niet-DB-muizen na 15 weken vergelijkbaar met WT niet-DB-muizen;ze waren echter significant lager in σR1 KO-DB-muizen (5 ± 1 µV) in vergelijking met de andere groepen, waaronder met name σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Zoals verwacht was het aantal RGC's in σR1 KO niet-DB-muizen na 15 weken vergelijkbaar met WT niet-DB-muizen, maar onder chronische stress van diabetes waren er minder RGC's in de retina's van σR1 KO-DB-muizen. Dit is het eerste rapport waaruit ondubbelzinnig blijkt dat de neuroprotectieve effecten van (+)-PTZ σR1 vereisen.σR1 KO-muizen vertonen op jonge leeftijd een normale structuur en functie van het netvlies;wanneer ze echter worden blootgesteld aan de chronische stress van diabetes, is er een versnelling van functionele tekorten aan het netvlies bij σR1 KO-muizen, zodat ganglionceldisfunctie op een veel jongere leeftijd wordt waargenomen dan bij niet-diabetische σR1 KO-muizen.De gegevens ondersteunen de hypothese dat σR1 een sleutelrol speelt bij het moduleren van netvliesstress en mogelijk een belangrijk doelwit is voor netvliesaandoeningen.