Producten

eucine-rijke repeat kinase 2 (LRRK2) mutaties zijn de meest voorkomende bekende oorzaak van de ziekte van Parkinson (PD).De klinische kenmerken van LRRK2 PD zijn niet te onderscheiden van idiopathische PD, met ophoping van α-synucleïne en/of tau en/of ubiquitine in intraneuronale aggregaten.Dit suggereert dat LRRK2 een sleutel is tot het begrijpen van de etiologie van de aandoening.Hoewel functieverlies niet het mechanisme lijkt te zijn dat PD veroorzaakt bij LRRK2-patiënten, is het niet duidelijk hoe dit eiwit toxiciteit medieert.In deze studie rapporteren we dat overexpressie van LRRK2 in cellen en in vivo de activiteit van de ubiquitine-proteasoomroute schaadt, en dat dit de accumulatie van diverse substraten met overexpressie van LRRK2 verklaart.We laten zien dat dit niet wordt gemedieerd door grote LRRK2-aggregaten of sekwestratie van ubiquitine in de aggregaten.Belangrijk is dat dergelijke afwijkingen niet worden gezien bij overexpressie van het verwante eiwit LRRK1.Onze gegevens suggereren dat LRRK2 de klaring van proteasoomsubstraten stroomopwaarts van proteasoomkatalytische activiteit remt, wat de accumulatie van eiwitten en aggregaatvorming bevordert.We bieden dus een moleculaire link tussen LRRK2, de meest voorkomende bekende oorzaak van PD, en het eerder beschreven fenotype van eiwitaccumulatie.