Producten

Een wederzijdse translocatie van het ABL1-gen naar het BCR-gen resulteert in de expressie van het oncogene BCR-ABL1-fusie-eiwit, dat kenmerkend is voor menselijke chronische myeloïde leukemie (CML), een myeloproliferatieve aandoening die altijd als fataal werd beschouwd tot de introductie van de imatinib-familie van tyrosinekinase remmers (TKI).Desalniettemin zijn ongevoeligheid van CML-stamcellen voor TKI-behandeling en intrinsieke of verworven resistentie nog steeds frequente oorzaken van ziektepersistentie en blastische faseprogressie bij patiënten na initiële succesvolle therapieën.Hier hebben we een mogelijke rol onderzocht voor het MAPK15 / ERK8-kinase in BCR-ABL1-afhankelijke autofagie, een sleutelproces voor door oncogen geïnduceerde leukemogenese.In deze context hebben we het vermogen van MAPK15 aangetoond om het oncogen fysiek te rekruteren voor autofagische blaasjes, wat onze hypothese bevestigt van een biologisch relevante rol voor dit MAP-kinase in signaaltransductie door dit oncogen.Door BCR-ABL1-signalering in HeLa-cellen te modelleren en gebruik te maken van een fysiologisch relevant model voor menselijke CML, dwz K562-cellen, hebben we inderdaad aangetoond dat BCR-ABL1-geïnduceerde autofagie wordt gemedieerd door MAPK15 door zijn vermogen om te interageren met de LC3-familie. eiwitten, op een LIR-afhankelijke manier.Interessant is dat we ook in staat waren om door BCR-ABL1 geïnduceerde autofagie te verstoren door een farmacologische benadering gericht op het remmen van MAPK15, waardoor de mogelijkheid werd geopend om op dit kinase in te werken om autofagie en ziekten te beïnvloeden, afhankelijk van deze cellulaire functie.Om de haalbaarheid van deze benadering te ondersteunen, hebben we inderdaad aangetoond dat uitputting van endogene MAPK15-expressie BCR-ABL1-afhankelijke celproliferatie remde, in vitro, en tumorvorming, in vivo, waardoor een nieuwe "medicamenteuze" link tussen BCR-ABL1 en menselijke CML.