Producten

Carbamoylfosfaatsynthetase 1 (CPS1)-deficiëntie als gevolg van CPS1-mutaties is een zeldzame autosomaal-recessieve ureumcyclusstoornis die hyperammoniëmie veroorzaakt die kan leiden tot overlijden of ernstige neurologische stoornissen.CPS1 katalyseert de vorming van carbamoylfosfaat uit ammoniak, bicarbonaat en twee moleculen ATP, en vereist de allosterische activator N-acetyl-L-glutamaat.Klinische mutaties komen voor in het gehele coderende gebied van CPS1, maar voornamelijk in enkele families, met weinig herhaling.We karakteriseerden hier de enige momenteel bekende recidiverende CPS1-mutatie, p.Val1013del, gevonden in elf niet-verwante patiënten van Turkse afkomst met behulp van recombinant His-gelabeld wildtype of mutant CPS1 tot expressie gebracht in baculovirus / insectencelsysteem.De globale CPS1-reactie en de partiële reacties van ATPase en ATP-synthese die respectievelijk de bicarbonaat- en de carbamaatfosforyleringsstappen weerspiegelen, werden getest.We ontdekten dat CPS1 wildtype en V1013del-mutant vergelijkbare expressieniveaus en zuiverheid vertoonden, maar de mutant CPS1 vertoonde geen significante resterende activiteiten.In het structurele CPS1-model behoort V1013 tot een zeer hydrofobe β-streng in het midden van de centrale β-sheet van het A-subdomein van het carbamaatfosforyleringsdomein en ligt het dicht bij de voorspelde carbamaattunnel die beide fosforyleringsplaatsen met elkaar verbindt.Haplotype-onderzoeken suggereerden dat p.Val1013del een grondleggermutatie is.Concluderend, de mutatie p.V1013del inactiveert CPS1 maar maakt het enzym niet erg onstabiel of onoplosbaar.Herhaling van deze specifieke mutatie bij Turkse patiënten is waarschijnlijk te wijten aan een oprichtereffect, wat consistent is met de frequente bloedverwantschap die wordt waargenomen in de getroffen populatie.