Producten

De meeste antikankergeneesmiddelen slagen er niet in tumoren uit te roeien, wat leidt tot de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen en terugkeer van de ziekte.De Hedgehog-signalering speelt een cruciale rol tijdens de embryonale ontwikkeling, maar is ook betrokken bij de ontwikkeling, progressie en metastase van kanker.De Hedgehog-receptor Patched (Ptc) is een Hedgehog-signaleringsdoelgen dat in veel kankercellen tot overexpressie wordt gebracht.Hier laten we een verband zien tussen Ptc en weerstand tegen chemotherapie, en geven we nieuw inzicht in de Ptc-functie.Ptc wordt uit het plasmamembraan geklaard na interactie met zijn ligand Hedgehog, of na behandeling van cellen met de Hedgehog-signaalantagonist cyclopamine.In beide gevallen zagen we na incubatie van cellen met doxorubicine, een chemotherapeutisch middel dat wordt gebruikt voor de klinische behandeling van recidiverende kankers, een remming van de efflux van doxorubicine uit op Hedgehog reagerende fibroblasten en een toename van doxorubicine-accumulatie bij twee verschillende soorten kanker. cellijnen waarvan bekend is dat ze afwijkende niveaus van Hedgehog-signaalcomponenten tot expressie brengen.Met behulp van heteroloog expressiesysteem hebben we strikt aangetoond dat de expressie van menselijk Ptc resistentie verleende tegen groeiremming door verschillende geneesmiddelen waarvan chemotherapeutische middelen zoals doxorubicine, methotrexaat, temozolomide en 5-fluorouracil.Resistentie tegen doxorubicine correleerde met Ptc-functie, zoals aangetoond met behulp van mutaties van patiënten met het Gorlin-syndroom waarbij het Ptc-gemedieerde effect op Hedgehog-signalering verloren is gegaan.Onze resultaten laten zien dat Ptc betrokken is bij de uitstroom van geneesmiddelen en resistentie tegen meerdere geneesmiddelen, en suggereren dat Ptc bijdraagt ​​aan de resistentie tegen chemotherapie van kankercellen.