Producten

De vorming van acyl-CoA initieert het cellulaire vetzuurmetabolisme.Acyl-CoA's worden gegenereerd door de ligatie van een vetzuur aan co-enzym A, gemedieerd door een grote familie van acyl-CoA-synthetasen (ACS).Omgekeerd kunnen acyl-CoA's worden gehydrolyseerd door een familie van acyl-CoA-thioesterasen (ACOT).Hier hebben we de transcriptionele regulatie van alle ACS- en ACOT-enzymen in weefsels en als reactie op metabole verstoringen bepaald.We vinden patronen van gecoördineerde regulatie binnen en tussen deze genfamilies, evenals verschillende regulatie die plaatsvindt op een weefsel- en fysiologisch afhankelijke manier.Vanwege waargenomen veranderingen in langketenig ACOT-mRNA en eiwitovervloed in lever- en vetweefsel, bepaalden we het gevolg van toenemende cytosolische langketenige thioesterase-activiteit op het vetzuurmetabolisme in deze weefsels door transgene muizen te genereren die een hyperactieve mutant van Acot7 tot overexpressie brengen in de lever of vetweefsel.Een verdubbeling van de cytosolische acyl-CoA-thioesterase-activiteit kon de muizen niet beschermen tegen door voeding veroorzaakte obesitas, leververvetting of insulineresistentie, maar overexpressie van Acot7 in adipocyten maakte muizen koude-intolerant.Samen suggereren deze gegevens verschillende manieren van regulatie van de ACS- en ACOT-enzymen en dat deze enzymen op een gecoördineerde manier werken om het vetzuurmetabolisme op een weefselafhankelijke manier te reguleren.