Producten

We zijn eerder regulerende processen tegengekomen waarbij dihydrotestosteron (DHT) zijn remmende effect uitoefende op parathyroïdhormoon-gerelateerde eiwit (PTHrP) -genrepressie via de oestrogeenreceptor (ER) α, maar niet de androgeenreceptor (AR), in MCF-7-cellen van borstkanker .Hier hebben we onderzocht of een dergelijke afwijkende ligand-nucleaire receptor (NR) -interactie aanwezig is in LNCaP-cellen van prostaatkanker.Ten eerste hebben we bevestigd dat LNCaP-cellen grote hoeveelheden AR tot expressie brachten bij verwaarloosbare niveaus van ERα/β- of progesteronreceptor.Zowel onderdrukking van PTHrP als activering van prostaatspecifieke antigeengenen werden waargenomen na onafhankelijke toediening van 17β-oestradiol (E2), DHT of R5020.In overeenstemming met het idee dat de LNCaP AR zijn ligand-specificiteit verloor als gevolg van een mutatie (Thr-Ala877), onthulden experimenten met siRNA gericht op de respectieve NR dat de AR de rol monopoliseerde van de bemiddelaar van gedeelde hormoonafhankelijke regulatie, die onveranderlijk geassocieerd was met nucleaire translocatie van deze mutant AR.Microarray-analyse van genregulatie door DHT, E2 of R5020 onthulde dat meer dan de helft van de genen stroomafwaarts van de AR (Thr-Ala877) elkaar overlapten in de LNCaP-cellen.Van bijzonder belang realiseerden we ons dat de AR (wildtype [wt]) en AR (Thr-Ala877) in gelijke mate verantwoordelijk waren voor de E2-AR-interacties.Fluorescentiemicroscopie-experimenten toonden aan dat zowel EGFP-AR (wt) als EGFP-AR (Thr-Ala877) exclusief gelokaliseerd waren in de kern na E2- of DHT-behandeling.Bovendien onthulden reporter-assays dat sommige andere kankercellen afwijkende E2-AR (wt) -signalering vertoonden vergelijkbaar met die in de LNCaP-cellen.We postuleren hierin de aanwezigheid van verstrengelde interacties tussen wt AR en E2 in bepaalde hormoongevoelige kankercellen.